En Monstruópolis, los monstruos viven ajenos al mundo de los humanos. Excepto en Monstruos S.A., una empresa dedicada a asustar a los niños y niñas para obtener energía a partir de sus gritos. Sin embargo, es una tarea difícil, ya que cualquier objeto que haya mantenido contacto con un niño o niña es potencialmente tóxico para los monstruos. Por ello, deben ser extremadamente cuidadosos cada vez que viajan al mundo de los humanos, utilizando una puerta de un armario, para no llevar a Monstruópolis nada procedente del mundo humano.
James P. Sullivan, un monstruo de pelo azul de más de 2 m, posee el récord como Asustador de Niños y Niñas. Mike, un vivaraz monstruo verde de un solo ojo, es su Ayudante Asustador y su mejor amigo. Randall Boggs, un monstruo morado, con forma de lagartija y cualidades camaleónicas, es el mayor rival de Sulley.
Una noche, mientras Sulley comprueba su material, descubre que se han dejado una puerta sin guardar, y al abrirla para comprobarla, una niña entra en el mundo de los monstruos. Boo, como llaman Sulley y Mike a la niña puede causar una gran histeria si es descubierta, por lo que los dos amigos deciden buscar de nuevo la puerta para devolverla a su hogar, mientras intentan que pase desapercibida.
